一文读懂 黑色素瘤的（取而代之）辅助治疗

法国药理学稽核数据分析所的 van Zeijl 全面性对脑瘤的（一新）特别设计治疗法进行了子系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有万余人死于脑瘤，其发小儿率仍大幅增长，目前 IIa-c 期和 III 期很低血压的 5 年适应环境率大致相同 55～80% 和 40～78%，IV 期很低血压的 1 年适应环境率为 35～62%。对于 I-IIIb 期很低血压，切除仍是治疗法的支柱，但无论如何小型化术式，仅仅采用切除都很难实质性大大提很低适应环境率，能够利用特别设计治疗法手段。

子系统小分子治疗法和免疫疗法已被证明有效，数据分析者索引了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可切除脑瘤的具体 II/III 期的测试，以稽核（一新）特别设计治疗法对长期性脑瘤的。

特别设计治疗法

特别设计治疗法的的测试主要临近会在移转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年适应环境率 ≤ 50% 的 III 期术后的很低血压，均的测试针对长期性 II 期很低血压或 IV 期很低血压。治疗法手段除此以外治疗、免疫治疗法、介导、效生素、效 CTLA-4 效体、效 PD-1 效体、BRAF 和 MEK 类固醇（参见布 1）。

布 1 脑瘤子系统治疗法的发展

1． 治疗

尽管反应会率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移转到性脑瘤的准则治疗法建议，中会位适应环境为 5.6～11 年末。由于既往数据分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待实质性数据分析。

2． 免疫治疗法

免疫疗法是通过介导很低血压免疫子系统、提高免疫此番来对效癌症，应用领域无疑良好。由于脑瘤是免疫原性最强的癌症之一，近数十年该领域数据分析尤其， 1995 年介导 a（IFNa）被首肯常用特别设计治疗法，2011 年开始免疫则会类固醇逐渐兴起，这些免疫疗法有不够很低的反应会率、不够长的无小儿适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 介导

IFNa 治疗法中后期脑瘤的效果并未受益证明，FDA 首肯 IFNa 常用特别设计治疗法是基于 1995 American西部协作组的一项随机对应 检验（RCT），该检验推断很低剂量 IFNa 并不需要不够长无患适应环境（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相对较小（n = 280）且数据分析推断类固醇口服极佳。之后的 RCTs 和其他数据分析都未能证明 IFNa 能不够长远期无移转到适应环境（DMFS）和 OS。

该类固醇无论如何争议的另一个缘故就是其严重的口服功用严重降低了很低血压的适应环境质量。预见数据分析应致力于鉴别受益于 IFN 治疗法的亚组群体，以避免无获益群体接受不必要的治疗法。目前发现树脂（IFN-a-2b）似乎能不够长 IIb/III-N1 期和溃疡型很低血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 早就进行或已顺利完成的长期性脑瘤特别设计治疗法的 III 期的测试

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b对应辨别性数据分析西端OS, RFS, QoL, 口服情况下R顺利完成时间段20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹单效

对应1年很低剂量重组IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 口服

情况下

C

顺利完成时间段

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

检视

3 年伊匹单效

对应

抗抑郁药

西端

OS, RFS, QoL, 口服

情况下

F

顺利完成时间段

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母单效

对应

1 年很低剂量重组 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 口服

情况下

R

顺利完成时间段

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

检视

1 年帕母单效

对应

抗抑郁药

西端

OS, RFS

情况下

R

顺利完成时间段

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹单效和抗抑郁药匹配纳武单效

对应

1 年纳武单效和抗抑郁药匹配伊匹单效

西端

OS, RFS

情况下

C

顺利完成时间段

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

对应

抗抑郁药

西端

OS, RFS, QoL, 耐用性

情况下

C

顺利完成时间段

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

检视

1 年远超尤特尼或曲美替尼

对应

抗抑郁药

西端

OS, RFS, 耐用性

情况下

C

顺利完成时间段

2018

详见

R-招募，C-重一新启动，F-顺利完成，PEG-树脂化，IFN-介导，

OS-总适应环境，RFS-无患适应环境，QoL-适应环境治疗法

2) 效生素

脑瘤效生素可诱导持续性的特异性会以阻止移转到。脑瘤细胞膜表远超多种各不相同的具体效原，最理想的效生素是能包含所有具体效原供效原递呈细胞膜（APC）鉴别并诱导应有的免疫此番。早期效原表征和诱导的免疫抑止相对较弱，此时效生素可能不够好地无论如何功用。

能用免疫细胞膜消除的效生素是的现代的个体化治疗法，但制备这些效生素费时很长，这给同种除去效生素的应用领域留下了自由空间。既往的测试推断目前的同种除去效生素的欠佳，有些甚至可能有害，而免疫效生素无疑良好，2014 年 Wilgenhof 等能用免疫树突状细胞膜（DC）治疗法 III/IV 期术后很低血压，6.4 年中会位随访期过后有 1/3 很低血压无小儿适应环境且少于 50% 的很低血压能活。

3) 效 CTLA-4 效体

细胞膜口服 T 细胞膜具体效原 4（CTLA-4）是免疫则会细胞因子类固醇，CTLA-4 紧密结合 APC 能抑止 T 细胞膜特性，进而扩大很低血压自身的特异性会。伊匹单效可以阻断 CTLA-4 功用，促进 T 细胞膜诱导和细胞分裂。药理学医师需要警惕伊匹单效的症状，最常见的不顺反应会除此以外高血压、肠癌、特性障碍子系统过氧化会（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 外推断伊匹单效很大大大提很低 III-IV 期很低血压中会位 OS，28.5% 的很低血压疾小儿受益了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年首肯伊匹单效常用 III 和 IV 期不可切除脑瘤很低血压的治疗法。目前有数项的测试仍在进行，以数据分析各不相同剂量伊匹单效针对各不相同依此很低血压的。

4) 效 PD-1 效体

程序性遇害细胞-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞膜表面的 T 细胞膜共抑止细胞因子。经常性民间组织中会 PD-1 与其配体 PD-L1 紧密结合后并不需要抑止极度的免疫此番，维持免疫耐受。脑瘤细胞膜表远超 PD-L1 并不需要抑止 T 细胞膜诱导和细胞分裂，效 PD-1 效体并不需要阻断这一功用。

相比伊匹单效，效 PD-1 效体的症状较寡牵涉到但口服非常，主要的症状除此以外高血压、肠癌、肝病甚至肝衰竭、特性障碍疾小儿、肾炎、病变减退以及皮疹、瘙痒症等黏膜口服反应会。

2015 年 EMA 首肯效 PD-1 效体纳武单效和帕母单效常用治疗法不可切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 首肯联合应用领域纳武单效和伊匹单效治疗法中后期脑瘤。数据分析证明纳武单效很大大大提很低 BRAF 野生型很低血压的 OS 和 PFS，随后数据分析团队进行了数项具体的测试非常效 PD-1 效体与效 CTLA-4 效体或 IFNa 的，以及效 PD-1 效体常用可切除中后期脑瘤很低血压的，目前检验仍在进行。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

大约 50% 的脑瘤很低血压无论如何 BRAF 突变，突变与日照有关。介导的赖氨酸腺苷 BRAF 通过介导丝裂原诱导细胞腺苷（MAPK）通道在细胞膜细胞分裂中会无论如何重要功用，而 MEK 是 MAPK 通道沿河的色氨酸腺苷。

数据分析推断 BRAF 类固醇威罗菲尼和远超尤特尼并不需要所致 III-IV 期 BRAF 突变的很低血压消除抗拒的此番，但 6～8 年末后很低血压会出现抗药性和疾小儿进展，这种抗药性均是由于 BRAF 再介导或 MEK 突变（参见布 2）。

联合应用领域 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇并不需要不够长 PFS 和 OS，增加反应会率。常见的类固醇过氧化会除此以外关节痛、疲劳、脱发、恶心和高血压，BRAF 类固醇还能所致肤损害，如皮疹、感光、极度角化，甚至黏膜。

布 2 BRAF 类固醇牵涉到抗药性的原理

一新特别设计治疗法

一新特别设计治疗法不仅能改善实体的预后，还能大大提很低切除切除率和局部控制率，其并不需要通过天气预报反应会和术后小儿理进行稽核，对一新特别设计治疗法不此番的很低血压可以替换成不够适合于的检视。长期性脑瘤的一新特别设计治疗法还处在早期之前，以免疫治疗法为主，除此以外介导、效 CTLA-4 效体、效 PD-1 效体、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，具体的测试仍在进行中会。

（T-VEC 是一种溶瘤小儿毒，2016 年被首肯常用治疗法中后期脑瘤。T-VEC 并不需要在细胞膜中会副本并诱导这些细胞膜消除粒细胞膜-巨噬细胞膜集落诱导因子（GM-CSF），当这些细胞膜裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（一新）特别设计治疗法在中后期脑瘤的良好造成了尤其的关注，大家都在翘首期待 III 期的测试的验证结果，鉴于中期检验辨别到的不顺事件严重影响很低血压境遇质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要推崇适应环境质量的稽核。

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编辑： 汪宇慧